近日，凯莱英医药集团（股票代码：002821.SZ；以下简称“凯莱英”）在美国化学会学术期刊《Org. Process Res. Dev.》上刊发论文Developing a Multistep Continuous Manufacturing Process for (1R,2R)‑2-Amino-1-methylcyclopentan-1-ol，这是凯莱英成熟的连续化学规模化生产工艺的又一次成功应用。该项成果由美国Pfizer公司工艺开发组（Chemical Research and Development, Pfizer, Inc.）与凯莱英公司工艺科学中心（Center for Excellent of Process Science）共同研究开发。
细胞周期蛋白依赖激酶（CDKs）是一类在细胞周期进程中起重要作用的细胞酶。化合物1（图1）是Pfizer公司目前作为肿瘤候选药物开发的CDK 2/4/6抑制剂，合成该化合物的关键挑战之一是合成手性氨基醇构建基块（化合物2）。
图1 CDK 2/4/6 inhibitor (1) and amino alcohol (2).
化合物2的原先合成路线如Scheme 1所示，然而依据Pfizer的已有数据，以及凯莱英的工艺开发数据，这三步反应均存在着重大的安全和反应控制风险，无法使用常规的批次反应方式进行放大。
合成路线的第一步，是以甲基三氧铼（MeReO3）为催化剂，在双氧水条件下的环氧化反应，不仅金属催化剂甲基三氧铼价格高昂，其成本高达项目总成本的60%，而且双氧水氧化条件有极高的放热能量，存在重大安全隐患，无法放大生产。第二步是苄胺对环氧化合物的开环反应，由于底物反应性低，必须在高温高压下才能进行，以至于必须使用高压釜才能实现转化，生产代价高，且产物在长时间高温下不稳定，会产生大量副产物，严重影响后续的拆分效率。第三步是催化氢化脱保护，也受到压力釜的能力限制，无法有效提高产能。
Scheme 1. Route to Compound 2
因为上述的诸多弊端，Pfizer希望利用连续技术尝试解决。为此，Pfizer特意向有着丰富的连续工艺开发和生产经验的凯莱英寻求合作研发。凯莱英在连续反应技术领域已经深耕十几年，拥有工艺科学中心的技术团队研发人员、工程团队和装备团队一百多人，为全球众多客户提供从连续工艺研发到大规模生产设备制造到实施的全方位服务，成功实现了许多项目的高低温、高压、高能反应以及光电反应的连续化生产，并在相应领域拥有多项自主研发创新技术。针对Pfizer的项目要求，凯莱英研发团队经过技术攻关，不仅解决所有的安全和控制难题，而且还完成后处理的全面连续化，从而实现了高效的“end to end”全连续化工艺流程，使得生产周期较原工艺大幅缩减，还成功实现百公斤级的放大生产，赢得客户高度赞扬与好评。
图2展示优化改进后的step 1的全连续化工艺流程。这个流程，通过管道反应器与小型CSTR相结合的方式成功实现对反应的精准控制，在这个条件下发挥了催化剂功效，成功地将催化剂用量减半，显著削减生产成本，并且显著提高反应安全性，配合凯莱英自主开发的自动化控制系统，还能有效减轻生产操作人员的工作强度，大幅缩短生产周期。
图2 Step 1 scale-up flow process configuration.
图3展示了新设计的step 2的连续化生产工艺流程。反应部分通过使用连续盘管反应器代替高压釜反应器，并根据反应机理和进程精确地控制反应温度和时间，使得reaction profile得到明显改善，有效提高产物纯化及拆分效率。同step 1一样，凯莱英同样开发了step 2的连续化后处理工艺，显著缩短生产周期。
图3 Step 2 reaction andwork-up flow process configuration.
凯莱英除了成功开发step1 & 2的全连续生产工艺外，还在Pfizer的原工艺基础上，开发出了step 3催化加氢的连续化固定床工艺，如图4所示，现已成功进行了百克级的demo测试。
图4 Diagram for step 3trickle bed hydrogenation.
经过凯莱英技术团队的工艺开发及优化，化合物2的生产周期大幅缩减，传统批次工艺生产100公斤需要47天，而新的连续化工艺仅耗时27天（表1）。与原批次工艺相比，新的生产工艺降低了物料和试剂的使用，减少了不必要的三废产生量，减少了人工，降低了30%的成本，在生产效率及成本上均显示出巨大优势。该工艺的成功研发再次彰显了凯莱英在连续性反应的快速研发和大规模应用领域的技术水平、竞争优势和赋能客户的能力。
表1 Cycle Time Comparison between the BatchProcess and the Flow Process
快速攻克化合物2的工艺难题，并成功实现大规模连续生产，无疑为客户提供了加速肿瘤候选药物CDK 2/4/6抑制剂上市进程的可能，也是全球患者的福音。长期以来，凯莱英持续深耕连续反应等全球领先的绿色制药技术，不断提升工艺研发与规模化放大生产平台的能力和效率，强化服务客户的能力。未来，凯莱英将不懈开发和推广先进的绿色可持续性解决方案，为客户创造更大价值。
